Come le voglie di cocaina possono essere bloccate con innesti di pelle geneticamente modificati

La dipendenza da qualsiasi droga - alcol, tabacco, oppioidi o droghe illecite, come la cocaina - è una malattia cronica che causa un comportamento compulsivo di ricerca della droga che gli individui trovano difficile o impossibile da controllare, anche quando sono consapevoli dei dannosi, spesso conseguenze mortali.

L'uso a lungo termine modifica la struttura delle regioni del cervello legate al giudizio, allo stress, al processo decisionale e al comportamento, rendendo sempre più difficile ignorare le voglie di droghe.

Sono un ricercatore postdoctoral nel laboratorio di Ming Xu presso l'Università di Chicago, dove studiamo la dipendenza, con l'obiettivo di trovare una cura efficace. In un documento in Natura Ingegneria biomedica, descriviamo un nuovo approccio, che abbiamo sviluppato e testato, che blocca la ricerca di cocaina nei topi e li protegge effettivamente da alte dosi che altrimenti sarebbero mortali.

In che modo la terapia genica può interrompere la dipendenza?

Presente nel fegato umano e nel sangue è un enzima naturale chiamato butirrilcolinesterasi, che abbregiamo come BChE. Uno dei compiti di questo enzima è quello di abbattere o metabolizzare la cocaina in componenti inattivi e innocui. In effetti, esiste anche un BChE umano mutante (hBChE), che è stato geneticamente modificato per accelerare notevolmente il metabolismo della cocaina. Si prevede che questo enzima super mutante diventi una terapia per il trattamento della dipendenza da cocaina. Tuttavia, fornire l'enzima attivo ai tossicodipendenti mediante iniezione e mantenere questo enzima funzionante negli animali viventi è una sfida.

Quindi, invece di dare l'enzima agli animali, abbiamo deciso di ingegnerizzare le cellule staminali della pelle che trasportavano il gene per l'enzima BChE. In questo modo le cellule della pelle sarebbero in grado di fabbricare l'enzima e fornire l'animale.

Nel nostro studio, abbiamo utilizzato per la prima volta la tecnica di modifica genica CRISPR per modificare le cellule staminali della pelle del topo e incorporare il gene hBChE. Queste cellule epiteliali prodotte hanno prodotto livelli elevati e costanti della proteina hBChE, che poi hanno secreto. Poi abbiamo coltivato queste cellule staminali ingegnerizzate in laboratorio e creato uno strato piatto di tessuto simile alla pelle, che ha richiesto alcuni giorni per crescere.

Una volta che la pelle cresciuta in laboratorio è stata completata, l'abbiamo trapiantata in animali ospiti in cui le cellule hanno rilasciato quantità significative di hBChE nel sangue per più di 10 settimane.

Con l'innesto della pelle geneticamente modificato che rilascia l'hBChE nel flusso sanguigno dei topi ospitanti, abbiamo ipotizzato che se il topo consumasse cocaina, l'enzima avrebbe rapidamente fatto a pezzi il farmaco prima che potesse innescare la risposta al piacere coinvolgente nel cervello.

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"Immunizzare" contro la cocaina

La cocaina agisce elevando i livelli di dopamina nel cervello, dando origine a sentimenti di ricompensa ed euforia, che scatenano la brama di avere più droga.

Gli animali che hanno ricevuto l'innesto di pelle ingegnerizzato sono stati in grado di eliminare quantità iniettate di cocaina più velocemente rispetto agli animali di controllo. Il loro cervello aveva anche livelli più bassi di dopamina.

Inoltre, gli innesti cutanei delle cellule produttrici di hBChE possono ridurre efficacemente il tasso di overdose letali dal 50% a zero quando gli animali sono stati iniettati con una dose elevata, potenzialmente letale, di cocaina. Quando agli animali veniva somministrata una dose letale, tutti gli animali di controllo morivano mentre nessuno degli animali che ricevevano la pelle ingegnerizzata moriva. Era come se l'enzima prodotto dall'innesto cutaneo avesse immunizzato i topi contro un sovradosaggio di cocaina.

Abbiamo quindi valutato se le cellule produttrici di hBChE possono proteggere dallo sviluppo della ricerca di cocaina. Abbiamo usato topi addestrati a rivelare la loro preferenza per la cocaina trascorrendo più tempo in un ambiente ricco di cocaina. Sotto gli stessi dosaggi e le stesse procedure di addestramento, gli animali normali hanno acquisito preferenza per la cocaina, mentre gli animali ospiti con l'innesto cutaneo non hanno mostrato tale preferenza, indicando che l'innesto cutaneo delle cellule hBChE blocca efficacemente l'effetto di ricompensa indotto dalla cocaina. In modo simile, l'hBChE derivata dalla pelle altera in modo efficiente e specifico la recidiva della ricerca di cocaina dopo 25 giorni di astinenza.

Per verificare se questo approccio di terapia genica funzionerà negli esseri umani, siamo cresciuti tessuto simile alla pelle umana da cellule staminali primarie della pelle che sono stati modificati geneticamente da CRISPR per consentire la produzione di hBChE.

Siamo stati incoraggiati a vedere che le cellule epidermiche umane costruite producevano grandi quantità di hBChE nelle cellule coltivate in laboratorio e nei topi. Ciò suggerisce che il concetto di terapia genica della pelle potrebbe essere efficace per il trattamento dell'abuso di cocaina e di sovradosaggio nell'uomo in futuro.

Adattare questo approccio per gli esseri umani potrebbe essere un modo promettente per bloccare la dipendenza. Ma prima, dobbiamo avere prove sufficienti che funzioni bene con pochi effetti collaterali. Allo stesso modo, ingegnerizzare le cellule della pelle con gli enzimi che degradano l'alcol e la nicotina potrebbe essere una strategia efficace per frenare la dipendenza e l'abuso di questi due farmaci.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation di Qingyao Kong. Leggi l'articolo originale qui.