2 milioni di casi di cecità risalgono a una manciata di geni della malattia dell'occhio

Le malattie ereditarie dell'occhio rappresentano almeno 2 milioni di casi di cecità in tutto il mondo. Sono state identificate alcune centinaia di geni che causano malattie agli occhi, ma in molti casi la causa è sconosciuta perché non sono stati identificati tutti i geni delle malattie oculari.

Di conseguenza, i test genetici sono in grado di determinare la mutazione responsabile della cecità solo nel 50-75% dei bambini ciechi e dei giovani adulti.

Come oculista e ricercatrice, sono frustrato per la mancanza di trattamenti per i miei pazienti con forme genetiche di cecità come la retinite pigmentosa, la malattia di Stargardt e la degenerazione maculare legata all'età. Per risolvere questo problema, il mio laboratorio ha lanciato uno studio sui geni necessari per la normale formazione e funzione degli occhi. Abbiamo scoperto 347 geni che, se mutati, causano cecità nei topi di laboratorio. Di questi, 261 non sono mai stati collegati alla perdita della vista prima del nostro studio, che abbiamo pubblicato di recente sulla rivista Biologia delle comunicazioni.

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Topi knockout aiutano a identificare più geni di cecità

I ricercatori hanno identificato per la prima volta i geni delle malattie oculari alla fine degli anni '80 studiando famiglie negli Stati Uniti con forme ereditarie di retinite pigmentosa, una malattia delle cellule retiniche chiamate fotorecettori a bastoncelli nei bambini e nei giovani adulti, che porta alla cecità finale. Da allora, sempre più famiglie sono state studiate per aggiungere all'elenco di mutazioni accecanti nelle persone.

Per capire quali geni causano la cecità, abbiamo sfruttato una tecnologia chiamata knockout. I ricercatori progettano un topo knockout cancellando entrambe le copie di un singolo gene. Questo efficacemente lo cancella dal genoma del mouse. Le anormalità risultano e forniscono indizi sulla funzione del gene "knock out". Il genoma del topo è simile a quello degli umani e contiene circa 22.000-25.000 geni. Finora, gli scienziati di tutto il mondo hanno eliminato circa 7000 geni nei topi e il processo di studio di questi topi è in corso.

L'invenzione della tecnologia del mouse knockout negli anni '90 ha portato all'identificazione dei geni delle malattie oculari studiando gli occhi dei topi con delezioni mirate. L'International Mouse Phenotyping Consortium (IMPC), che comprende più di una dozzina di centri di biologia del topo in Nord America, Europa e Asia, mira a creare un topo knockout per ogni gene del genoma del topo. L'IMPC ha creato e esaminato attentamente oltre 4.364 topi knockout.

Analizzando i dati registrati dagli esami dell'occhio del mouse in tutti i centri IMPC in tutto il mondo, i miei colleghi e io abbiamo scoperto che 347 di questi topi knockout, ciascuno rappresentante un singolo gene eliminato, presentavano anomalie agli occhi come determinato da esperti oftalmici addestrati. Le anomalie a volte coinvolgono le strutture anteriori dell'occhio, come le palpebre, la cornea e la lente, e talvolta le strutture posteriori, come la retina e il nervo ottico.

Testare i geni della malattia dell'occhio del mouse negli esseri umani

Poiché il topo ei genomi umani sono simili, è altamente probabile che questi geni appena identificati, se mutati, causino anche patologie dell'occhio umano. Il passo successivo è quello di studiare questi geni del topo appena implicati in pazienti ciechi umani. Nello specifico, analizzeremo i genomi di pazienti i cui precedenti test genetici non sono stati in grado di collegare la loro condizione a uno dei geni della malattia oculare precedentemente noti.

L'aggiunta di centinaia di nuovi geni per le patologie oculari in questo studio IMPC aiuterà gli oculisti come me in tutto il mondo a fornire diagnosi genetiche più precise ai nostri pazienti. Per convalidare questi geni negli esseri umani, abbiamo in programma di creare un pannello di questi nuovi geni 261 che possono essere analizzati per le mutazioni.

Inoltre, i topi knockout serviranno da modelli di ricerca disponibili pubblicamente per i geni recentemente scoperti della malattia dell'occhio. Tutti questi topi knockout sono disponibili per tutti i ricercatori e possono essere ordinati dal repository IMPC per ulteriori studi scientifici e scoperte terapeutiche. Questi modelli di topo possono essere utilizzati per testare nuovi farmaci, terapie geniche e approcci di cellule staminali.

Topi knockout ci insegnano la genetica

Le scoperte scientifiche dell'IMPC stanno rapidamente portando avanti la nostra comprensione delle migliaia di geni e molecole che sono alla base di molti processi di malattia umana. In ogni sistema di organi del corpo, i ricercatori stanno trovando molti geni che non sono mai stati collegati alla malattia. I risultati del progetto IMPC, compresi i geni delle malattie dell'occhio, potrebbero far progredire la capacità diagnostica e identificare nuovi bersagli per nuove terapie.

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Spero che gli oculisti delle principali università e centri oculistici si confronteranno con la nostra lista di 261 nuovi geni per le malattie oculari dei topi con la sequenza genetica dei loro pazienti umani in cui non hanno trovato mutazioni che causino malattie.

Speriamo che la nostra lista di geni guidi i nostri colleghi al colpevole genetico in molti casi e fornisca sia una diagnosi specifica che un percorso verso un eventuale trattamento per quelle famiglie affette da forme ereditarie di cecità.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation di Ala Moshiri. Leggi l'articolo originale qui.