Dolore come malattia, come gestirlo con i farmaci oppioidi
Negli Stati Uniti, più di 90 persone muoiono di overdose da prescrizione e oppioidi illegali ogni giorno. L'essenza di questo problema è che i farmaci oppioidi come l'ossicodone, il fentanil, la morfina e l'eroina, che molte persone fanno affidamento per gestire il dolore insopportabile, hanno anche proprietà chimiche che fanno sentire gli utenti buoni, il che porta ad abuso e dipendenza. Questo, a sua volta, accade perché gli oppioidi sono imprecisi, attivando non solo i recettori sulle cellule umane che mitigano il dolore ma anche quelli che innescano la dipendenza.
Fortunatamente, gli scienziati hanno capito il problema: giovedì un team internazionale ha annunciato un passo avanti verso la creazione di nuovi tipi di farmaci oppioidi che alleviano il dolore senza nessuno degli effetti collaterali.
In un articolo pubblicato giovedì sulla rivista Cellula, il team riferisce di aver utilizzato l'imaging 3D dei recettori oppioidi per sviluppare un composto che si lega al recettore per alleviare il dolore della cellula - il recettore kappa-oppioide - senza legandosi ai recettori che inducono gli effetti positivi della tossicodipendenza della droga. Se riescono a perfezionarlo, possono teoricamente creare una nuova classe di farmaci oppioidi che trattano il dolore senza esacerbare la crisi degli oppioidi.
"Come mostrato nel documento, siamo stati in grado di utilizzare la struttura per progettare nuove molecole simili a farmaci (ad esempio farmaci candidati) con le proprietà che ci aspettavamo", Bryan Roth, Ph.D., professore di farmacologia presso l'Università del Nord Carolina e uno degli autori della carta, racconta Inverso.
"Andando avanti, il mio laboratorio e gli altri useranno la struttura per aiutare a creare farmaci per il dolore più sicuri ed efficaci".
Gli scienziati sapevano già che quando il recettore kappa-oppioide è legato da un farmaco oppioide, diventa attivo, inviando segnali al cervello per spostare la sua percezione del dolore. Nello studio, Roth e il suo team hanno ottenuto immagini 3D di un recettore kappa-oppioide nel suo stato attivato, e quindi hanno usato quell'informazione per sintetizzare una sostanza chimica simile alla droga che solo attiva questo recettore - e non nessuno degli altri recettori che causano effetti collaterali indesiderati.
Imaging di un recettore in uno stato attivo è particolarmente difficile perché può passare avanti e indietro tra attivo e inattivo. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno trovato una soluzione unica: hanno stabilizzato il recettore nel suo stato attivo con un anticorpo e un composto simile al farmaco.
Mentre la ricerca è ancora nelle sue fasi iniziali e i ricercatori sono lontani dal portare nuovi farmaci sul mercato, questo documento rappresenta uno sviluppo importante negli sforzi per capire come ottenere che i prodotti chimici si leghino solo ai recettori k-oppioidi e non agli altri.
"Questo è un elegante studio sulla struttura tridimensionale dello stato attivo del recettore oppioide kappa", dice Christoph Stein, Ph.D., professore di anestesiologia presso la Libera Università di Berlino Inverso. Stein non è stato coinvolto in questo studio, ma ha anche lavorato sullo sviluppo di oppioidi non addictive. Dice che questo documento rappresenta un avanzamento particolarmente significativo nel campo perché gli scienziati non sono stati in grado di ottenere le strutture di questi recettori in uno stato attivo prima d'ora.
Detto questo, Stein afferma che lo studio è limitato dal fatto che non è stato condotto su esseri umani o animali e che il recettore identificato dai ricercatori è stato progettato, quindi resta da vedere se un recettore naturale si comporterebbe nello stesso modo. Inoltre, osserva che gli sviluppatori di farmaci stanno già cercando di rendere gli oppioidi distorti nei confronti dei recettori kappa-oppioidi, e questi non hanno ancora portato a farmaci che non creano dipendenza.
Tuttavia, il team è fiducioso che il loro lavoro porterà risultati in futuro.
"Ci aspettiamo che questi risultati si traducano in nuovi farmaci con selettività migliorata per i recettori kappa-oppioidi, poiché la maggior parte dei farmaci oppioidi attualmente in uso (come OxyContin o Vicodin) attivano tutti e tre i recettori oppioidi, che è la ragione di alcuni dei loro effetti collaterali, "Daniel Wacker, Ph.D., un ricercatore associato nel laboratorio di Roth e uno degli autori della carta, racconta Inverso.
"Mostriamo anche come i chimici potrebbero modificare i farmaci attuali per indirizzare specifici segnali a valle di recettori kappa-oppioidi, che ridurrebbe ulteriormente i loro effetti collaterali".
Wacker sottolinea che i recettori kappa-oppioidi sono stati un argomento trascurato nella ricerca sulle droghe, che lui ei suoi colleghi sperano di mettere a fuoco.
"È stato un obiettivo trascurato per la progettazione non solo del miglioramento del farmaco antidolorifico, ma anche per i farmaci che potrebbero aiutare a combattere la dipendenza da oppiacei negli attuali tossicodipendenti", dice.
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