C'è un enorme problema con il nucleo del progetto genoma umano

Il progetto Human Genome, iniziato negli anni '90, fu Homo sapiens 'Tentativo riuscito di mappare l'interezza del DNA della nostra specie. Ha prodotto il genoma di riferimento umano, una collezione di DNA umano finemente rifinita che è fondamentale per la ricerca genetica e per i servizi di test genetici in tutto il mondo. Integrali come è stato per la comunità scientifica, due ricercatori della Johns Hopkins University hanno scoperto che il genoma di riferimento manca un pezzo o due - beh, 296.485.284 coppie di DNA di base, per essere precisi.

Il genoma di riferimento è una mappa essenziale del materiale genetico umano che viene utilizzato come base per il confronto. Quando analizziamo il nostro DNA per capire la salute, la storia familiare e il rischio futuro di malattia, riduciamo la sequenza in tanti piccoli pezzi e ne parliamo i tratti al genoma di riferimento, cercando aree in cui ci distinguiamo. Il problema fondamentale con questo, gli scienziati scrivono in un recente articolo in Genetica della natura, è che il genoma di riferimento si basa in gran parte su una singola persona. Considerando la miriade di differenze genetiche tra i 7,7 miliardi di persone viventi oggi, ovviamente non è l'ideale.

Professore di informatica e biostatistica Steven Salzberg, Ph.D., e Rachel Sherman, un Ph.D. candidato, fai il caso che questo singolo genoma di riferimento non catturi la diversità della genetica umana. Alcune popolazioni, aggiungono, differiscono troppo da questo genoma di riferimento. Per fare il loro caso, si riferiscono ai genomi di 910 individui provenienti da venti paesi diversi, tutti di origine pan-africana.

Nel DNA di questi individui, il team ha trovato 300 milioni di pezzi di DNA comuni che non esistono nel nostro genoma di "riferimento". Se trascuriamo questo materiale, dice Salzberg, inevitabilmente mancheremmo delle intuizioni chiave sulla salute e sulla storia di popolazioni specifiche. Anche loro sono umani, quindi non dovrebbero essere rappresentati nel genoma di riferimento "umano"?

"Queste regioni sono essenzialmente invisibili alla comunità genetica fino a quando non abbiamo un genoma di riferimento che include quelle regioni", dice Salzberg Inverso.

Il problema con il genoma di riferimento.

Nel corso degli anni, abbiamo continuamente lavorato sul genoma di riferimento. Ma recenti analisi indicano che quasi settanta percento del suo materiale è stato raccolto da un singolo individuo afro-americano, che viene indicato solo come RPCI-11, spiega Salisburgo.

Ciò significa che quando gli scienziati eseguono analisi genetiche per identificare le differenze tra le diverse popolazioni di tutto il mondo, la maggior parte delle volte, confrontano quei genomi con il materiale genetico, principalmente da una persona. Questo ci porta spesso a ignorare materiale che potrebbe essere troppo diverso da questo riferimento, afferma Sherman. Li chiama "pezzi mancanti".

"Quando si allineano le cose, ci saranno pezzi che non si allineano affatto perché sono troppo diversi per corrispondere a qualsiasi cosa del genoma di riferimento." Dice Sherman. "Quindi ignori tutte le cose che non si allineano come non realmente rilevanti o che non meritano veramente di essere viste, quando forse questi sono in realtà i pezzi che sono di maggior interesse perché sono i più diversi dal genoma di riferimento."

Nello studio, Sherman e Salzberg hanno preso grossi pezzi di questo materiale "diverso" (circa 1.000 paia di basi) e hanno cercato di determinare se rappresentassero semplicemente stringhe accidentali di errori di sequenziamento o in realtà contenessero informazioni utili su DNA umano inesplorato.

Il team è giunto alla conclusione che questo "nuovo" DNA è di qualità sufficientemente alta da giustificare un secondo passaggio, anche se non sanno quale possa essere il suo significato per il corpo umano.

Quali sono le conseguenze?

Finora, dice Sherman, non sappiamo davvero cosa ci manchi ignorando il DNA che non è rappresentato nel genoma di riferimento. Ma chissà cosa potremmo trovare lì se diamo un'occhiata?

Salzberg suggerisce di immaginare una popolazione fittizia che ha un cromosoma in più - 24 invece dei soliti 23 in ogni cellula. Nulla in quel cromosoma in più da questa popolazione si allineerebbe al genoma di riferimento. Forse, dice, da qualche parte su quel cromosoma nascosto, è la ragione per cui la popolazione fittizia tende a sviluppare una certa malattia - e perché il resto del mondo non lo fa. Ma poiché non abbiamo il giusto riferimento per confrontarlo, non sapremmo mai che è lì.

Annuncio originale che ha portato i donatori per Human Genome Project (Buffalo News, 3/23/1997), h / t Pieter de Jong, che ha inserito l'annuncio pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure), 28 ottobre 2017

"Se una volta ogni tanto c'erano delle mutazioni in quel cromosoma che causava problemi, non saresti mai in grado di studiarle" dice Salzberg. "Non sarai mai in grado di osservarli se ti affidi esclusivamente a questo genoma di riferimento."

Cerchiamo di essere chiari: questa ricerca non fornisce prove per alcuni cromosomi non ancora scoperti. Ma suggerisce che probabilmente ci manca molto quando usiamo un singolo genoma di riferimento da una persona chiamata RPCI-11 come base per tutte le nostre analisi sul DNA di tutta la nostra specie.

Come possiamo aggiustarlo?

Invece di cercare un solo genoma universale di riferimento, sostiene il team, dovremmo avere un mazzo di genomi di riferimento - forse uno per ogni popolazione di interesse.

"Quello che stiamo cercando di sostenere qui con questo risultato, è che abbiamo davvero bisogno di costruire genomi di riferimento per ogni popolazione", dice Sherman. "Se c'è così tanto DNA mancante dal riferimento in questa popolazione, il modello deve cambiare".

Alcuni paesi hanno preso su di sé almeno il tentativo di creare i propri genomi di riferimento. La Danimarca, per esempio, sta compilando materiale genetico da 150 danesi nel tentativo di creare un vero genoma di riferimento "danese". Un documento del 2016 a Natura descrive un tentativo di compilare un riferimento per gli individui coreani, sebbene anche quella carta descriva solo la ricerca condotta su una singola persona. Ma altri progetti, come il 1,000 Genomes Project, stanno anche cercando di avviare questo processo, ma è molto lavoro creare un materiale di riferimento lucido come la versione corrente, nota come GRCh38.

"Devi fare molto di più che andare a sequestrare un'altra persona da un'altra popolazione per creare un genoma di riferimento", aggiunge. "Devi fare ancora un po 'di più."

Non è che i ricercatori non siano consapevoli del fatto che abbiamo bisogno di più genomi di riferimento. Salzberg spera solo che ce ne siano di più adesso e che almeno sarebbero ampiamente adottati come genomi di riferimento standard. Il documento si lamenta che nessuno di questi tentativi ha raggiunto lo stesso status e il peso di GRCh38 - sebbene questo sia l'obiettivo del progetto danese.

Andando avanti, Sherman e Salzberg si stanno dando da fare per avviare questo progetto, costruendo diversi genomi di riferimento aggiuntivi, che sperano di pubblicare in uno o due anni. Stanno cercando di iniziare a creare una libreria di genomi di riferimento per aiutare le persone a ottenere più informazioni dal loro materiale genetico, non importa quanto sia "diverso".

"Ciò di cui abbiamo davvero bisogno sono centinaia di genomi di riferimento", aggiunge. "Succederà un giorno."