Qual è la malattia SCA7? Perché gli scienziati possono essere un passo più vicini a una cura

Le terapie progettuali sono trattamenti su misura per una specifica malattia e in nessun luogo è più necessaria per nuove terapie che in un gruppo di disturbi del sistema nervoso, noti come "malattie neurodegenerative".

Molte di queste malattie sono comuni e ben note, come il morbo di Alzheimer o di Parkinson. Tuttavia, alcuni sono disturbi genetici molto rari che sono la conseguenza di un gene difettoso. In tutte queste malattie, una proteina mutante che si ripiega male provoca la degenerazione e la morte dei neuroni. Una strategia terapeutica efficace è quella di impedire che la proteina canaglia venga mai prodotta.

L'atassia spinocerebellare di tipo 7 (SCA7) è una di queste malattie in cui i nervi in ​​diverse parti del cervello, compreso l'occhio, degenerano, che porta alla cecità e difficoltà a camminare, parlare e bilanciarsi. SCA7 è ereditato in modo predominante - il che significa che hai solo bisogno di una brutta copia della mutazione per causare la malattia. La malattia si verifica quando una breve sezione di DNA che codifica per il gene della ataxina-7 viene erroneamente ripetuta - come una parola in un libro stampato due o tre volte. In questo caso, tre unità chimiche della sequenza del DNA - C-A-G - sono ripetute più e più volte.

Sono rimasto affascinato dalle malattie causate da queste ripetizioni del DNA nel 1991 quando, come M.D.-Ph.D. studente, ho scoperto la prima mutazione ripetuta CAG responsabile di una malattia umana chiamata atrofia muscolare spinale e bulbare legata all'X, un raro disturbo neuromuscolare che colpisce solo gli uomini, facendoli diventare deboli e talvolta confinati in una sedia a rotelle. Ho deciso di diventare un neurogeneticista - un genetista specializzato in malattie neurologiche ereditarie - per concentrarmi su questi disturbi.

In un recente articolo, i miei colleghi ed io descriviamo un metodo che blocca la produzione di una proteina mutante per arginare la progressione della neurodegenerazione nell'occhio. Speriamo che questa strategia sia ampiamente applicabile per arrestare la malattia neurodegenerativa progressiva.

Come il DNA ripete la malattia causa

I pazienti con SCA7 possiedono una stringa di almeno 37 ripetizioni CAG in uno dei loro geni di atassina-7. Poiché SCA7 è una malattia genetica ereditaria dominante, ogni bambino di un paziente affetto da SCA7 ha una probabilità del 50% di ereditare il gene mutante e sviluppare il disturbo.

La proteina ataxina-7 fa parte di una vasta collezione di proteine ​​che trascrive il DNA di un gene in un RNA messaggero. Quando la sequenza CAG si estende oltre le 37 ripetizioni, causa la malattia perché causa una "misfold" della proteina ataxina-7. Questa proteina deformata dai mutanti si accumula quindi nelle cellule nervose del cervello e degli occhi, distruggendoli. Per coincidenza, l'accumulo di una proteina mal ripiegata in SCA7 è esattamente lo stesso tipo di problema molecolare che si verifica nella malattia di Alzheimer e nel morbo di Parkinson, dove le proteine ​​mal ripiegate, anche se diverse, si accumulano nel cervello dei pazienti.

I pazienti SCA7 subiscono un doppio smacco quando si tratta della loro malattia. Oltre alla degenerazione dei neuroni nel cervelletto e nel tronco cerebrale che causa ai pazienti SCA7 lo sviluppo di atassia - la perdita della capacità di eseguire movimenti coordinati come camminare e parlare - li fa anche diventare ciechi.

Non ci sono farmaci per il trattamento di SCA7 in questo momento, e la malattia è inesorabilmente progressiva, quindi i pazienti soccombono alla malattia da 10 a 25 anni dopo l'esordio, a seconda della gravità della malattia. SCA7 può innescare sintomi a qualsiasi età, con molti pazienti che si presentano come giovani adulti, adolescenti o persino bambini.

Il mio laboratorio di ricerca e altri gruppi di ricerca hanno cercato di sviluppare un trattamento per SCA7. Poiché la condizione deriva dall'accumulo di una proteina che causa una malattia tossica, abbiamo pensato che una strategia terapeutica efficace sarebbe quella di bloccare la proteina mutante mai prodotta.

Un nuovo tipo di droga

Come tutti i geni nell'uomo o in qualsiasi altro organismo, il DNA del gene della malattia ataxina-7 deve essere prima trascritto in una molecola di RNA messaggero (mRNA). Quindi l'mRNA viene tradotto, un amminoacido alla volta, per produrre la proteina ataxina-7.

Un modo per impedire che la proteina della malattia venga mai prodotta è distruggere l'mRNA prima che sia tradotto in una proteina. I ricercatori hanno lavorato su diverse tecniche per distruggere gli RNA. Ci sono due approcci principali. Quello che stiamo usando, che si sta dimostrando efficace, si basa su un breve segmento di DNA che viene sintetizzato in laboratorio e noto come oligonucleotide antisenso, o ASO.

Un ASO è un breve tratto di DNA sintetizzato con una sequenza che si adatta perfettamente all'RNA target. Nella cellula, l'ASO si lega all'mRNA bersaglio e forma un duplex, una molecola ibrida DNA-RNA, che è riconosciuta come potenzialmente estranea e distrutta. Nella nostra ultima pubblicazione, abbiamo creato un ASO che combacia con l'RNA dell'atassina-7 e abbiamo testato se potesse trattare la degenerazione della retina in un topo. Questi topi sono stati ingegnerizzati con la mutazione del gene umano SCA7 ed erano noti per sviluppare la degenerazione retinica e diventare ciechi, proprio come le loro controparti umane.

Abbiamo scelto di concentrarci prima sulla malattia dell'occhio perché l'occhio è accessibile e gli ASO possono essere iniettati direttamente nell'umore vitreo, la sostanza gelatinosa che forma la maggior parte del bulbo oculare.

Bloccando la Cecità

Nel nostro studio, abbiamo iniettato un ASO di atassina-7 in un occhio e un controllo ASO casuale nell'altro. Abbiamo scoperto che gli occhi iniettati con l'ASO dell'atassina-7 mantenevano la capacità di vedere, a differenza degli occhi di controllo. Poiché non possiamo chiedere a un topo se la sua visione è migliore o peggiore, abbiamo misurato il modo in cui i neuroni della retina rispondono alla stimolazione della luce, per determinare se la visione è migliorata o deteriorata.

Come previsto, una visione migliore è stata correlata con livelli più bassi di mRNA dell'ayassina-7 e un minore accumulo della proteina malriposta. È importante sottolineare che abbiamo anche testato se la consegna dell'ASO dopo l'inizio della perdita della vista avrebbe impedito un ulteriore deterioramento della vista. I nostri risultati suggeriscono che il nostro trattamento potrebbe fermarsi e persino invertire la cecità.

Poiché possiamo eseguire test genetici su individui a rischio di sviluppare SCA7 prima dell'insorgenza della malattia, dovrebbe essere possibile iniziare la terapia in pazienti SCA7 umani prima che compaiano i sintomi, per prevenire qualsiasi danno agli occhi. Inoltre, il successo nel trattamento della malattia dell'occhio SCA7 suggerisce che l'utilizzo dello stesso approccio ASO per il trattamento della degenerazione cerebrale di SCA7 potrebbe anche funzionare.

Mentre la terapia che abbiamo sviluppato è limitata ai pazienti SCA7, la nozione di utilizzare ASO per indirizzare gli RNA che producono proteine ​​misfolded nelle più comuni malattie neurodegenerative è ben avviata nei laboratori di tutto il mondo, offrendo speranza per i pazienti con malattia di Huntington e sclerosi laterale amiotrofica, che è anche conosciuta come la malattia di Lou Gehrig.

Dato il recente successo con la terapia ASO (Spinraza) come trattamento per l'atrofia muscolare spinale ad esordio infantile, ci aspettiamo che possiamo procedere a studi clinici in pazienti SCA7, una volta che un farmaco ASO a base di atassina umana-specifica 7 è stato perfezionato e mostrato a stai attento.

L'avvento degli ASO e le relative terapie suggeriscono che la ricerca medica potrebbe creare nuovi e potenti trattamenti per molte malattie neurodegenerative entro i prossimi dieci anni. Poiché le stime prevedono che oltre 20 milioni di persone soffriranno di tali malattie solo negli Stati Uniti entro il 2050, questi sforzi sono disperatamente necessari.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation di Albert La Spada. Leggi l'articolo originale qui.