Ritmo circadiano: allinea il tuo orologio interno e migliora la tua salute

Nella vita, il tempismo è tutto.

L'orologio interno del tuo corpo - il ritmo circadiano - regola un'enorme varietà di processi: quando dormi e ti svegli, quando hai fame, quando sei più produttivo. Dato il suo effetto palpabile su gran parte delle nostre vite, non sorprende che abbia un impatto enorme sulla nostra salute. I ricercatori hanno collegato la salute circadiana al rischio di diabete, malattie cardiovascolari e neurodegenerazione. È anche noto che i tempi di pasti e medicine possono influenzare il modo in cui vengono metabolizzati.

La capacità di misurare il proprio orologio interno è fondamentale per migliorare la salute e personalizzare la medicina. Potrebbe essere usato per prevedere chi è a rischio di malattia e monitorare il recupero da infortuni. Può anche essere usato per misurare l'erogazione di chemioterapia e pressione arteriosa e altri farmaci in modo tale da avere l'effetto ottimale a dosi più basse, riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali.

Tuttavia, leggere il proprio orologio interno con precisione sufficiente rimane una sfida importante nel sonno e nella salute circadiana. L'approccio attuale richiede l'assunzione di campioni orari di melatonina nel sangue - l'ormone che controlla il sonno - durante il giorno e la notte, che è costoso ed estremamente oneroso per il paziente. Ciò rende impossibile l'integrazione nelle valutazioni cliniche di routine.

I miei colleghi e io volevamo ottenere misurazioni precise del tempo interno senza la necessità di gravosi campionamenti seriali. Sono un biologo computazionale con la passione per l'uso di algoritmi matematici e computazionali per dare un senso ai dati complessi. I miei collaboratori, Phyllis Zee e Ravi Allada, sono esperti di fama mondiale in medicina del sonno e biologia circadiana. Lavorando insieme, abbiamo progettato un semplice esame del sangue per leggere l'orologio interno di una persona.

Ascoltando la musica delle cellule

Il ritmo circadiano è presente in ogni singola cellula del tuo corpo, guidata dall'orologio centrale che risiede nella regione del nucleo soprachiasmatico del cervello. Come gli orologi secondari di una vecchia fabbrica, questi cosiddetti orologi "periferici" sono sincronizzati con il master clock del tuo cervello, ma si muovono in avanti da soli - anche in capsule di Petri!

Le tue cellule mantengono il tempo attraverso una rete di geni dell'orologio di base che interagiscono in un ciclo di feedback: quando un gene si accende, la sua attività fa sì che un'altra molecola la riduca indietro, e questa competizione si traduce in un flusso e riflusso di attivazione genica entro 24 -ciclo. Questi geni a loro volta regolano l'attività di altri geni, che oscillano anche nel corso della giornata. Questo meccanismo di attivazione periodica dei geni orchestra i processi biologici attraverso le cellule e i tessuti, consentendo loro di svolgersi in sincronia in determinati momenti della giornata.

La scoperta dei geni core dell'orologio è così fondamentale per la nostra comprensione di come sono orchestrate le funzioni biologiche che è stata riconosciuta dal Comitato Nobel l'anno scorso. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young hanno vinto insieme il Premio Nobel 2017 in Fisiologia o Medicina "per le loro scoperte di meccanismi molecolari che controllano il ritmo circadiano". Altri ricercatori hanno notato che ben il 40% di tutti gli altri geni rispondere al ritmo circadiano, cambiando anche la loro attività nel corso della giornata.

Questo ci ha dato un'idea: forse potremmo usare i livelli di attività di un insieme di geni nel sangue per dedurre il tempo interno di una persona - il tempo che il tuo corpo pensa che sia, indipendentemente da ciò che dice l'orologio sul muro. Molti di noi hanno avuto l'esperienza di sentirsi "fuori sincronia" con i nostri ambienti - di sentirsi come se fossero le 5:00 del mattino anche se il nostro allarme insiste che sono già le 7:00. Questo può essere il risultato della nostra attività non sincronizzata con il nostro orologio interno - l'orologio sul muro non è sempre una buona indicazione di che ora è per voi personalmente. Sapendo quale impatto profondo può avere il nostro orologio interno sulla biologia e sulla salute, siamo stati ispirati a provare a valutare l'attività del gene per misurare il preciso tempo interno nel corpo di un individuo. Abbiamo sviluppato TimeSignature: un sofisticato algoritmo computazionale in grado di misurare l'orologio interno di una persona dall'espressione genica utilizzando due semplici prelievi di sangue.

Progettare un test robusto

Per raggiungere i nostri obiettivi, TimeSignature doveva essere facile (misurare un numero minimo di geni in un paio di prelievi di sangue), estremamente preciso e, cosa più importante, robusto. Vale a dire, dovrebbe fornire una misura altrettanto precisa del tuo tempo fisiologico intrinseco, indipendentemente dal fatto che tu abbia dormito bene la notte, di recente tornato da una vacanza all'estero, o sei stato sveglio tutta la notte con un nuovo bambino. E aveva bisogno di lavorare non solo nei nostri laboratori, ma nei laboratori di tutto il paese e in tutto il mondo.

Per sviluppare il biomarker della firma del gene, abbiamo raccolto decine di migliaia di misurazioni ogni due ore da un gruppo di volontari adulti sani. Queste misurazioni indicavano quanto ciascun gene fosse attivo nel sangue di ogni persona durante il corso della giornata. Abbiamo anche utilizzato i dati pubblicati da altri tre studi che hanno raccolto misure simili. Abbiamo quindi sviluppato un nuovo algoritmo di apprendimento automatico, denominato TimeSignature, che è stato in grado di ricercare a livello computazionale attraverso questi dati per estrarre una piccola serie di biomarcatori che rivelassero l'ora del giorno. Un set di 41 geni è stato identificato come i migliori marcatori.

Sorprendentemente, non tutti i geni TimeSignature fanno parte del noto circuito "core clock" - molti di loro sono geni per altre funzioni biologiche, come il tuo sistema immunitario, che sono guidate dall'orologio a fluttuare nel corso della giornata. Ciò sottolinea quanto sia importante il controllo circadiano - il suo effetto su altri processi biologici è così forte che possiamo usare quei processi per monitorare l'orologio!

Usando i dati di un piccolo sottogruppo di pazienti da uno degli studi pubblici, abbiamo addestrato la macchina TimeSignature per prevedere l'ora del giorno in base all'attività di quei 41 geni. (I dati degli altri pazienti sono stati tenuti separati per testare il nostro metodo.) Sulla base dei dati di addestramento, TimeSignature è stata in grado di "apprendere" come diversi schemi di attività genica sono correlati a diverse ore del giorno. Avendo imparato questi schemi, TimeSignature può quindi analizzare l'attività di questi geni in combinazione per calcolare il tempo che il tuo corpo pensa che sia. Ad esempio, anche se potrebbe essere 7 fuori, l'attività del gene nel sangue potrebbe corrispondere al modello delle 5:00, indicando che sono ancora le 5 del tuo corpo.

Abbiamo quindi testato il nostro algoritmo TimeSignature applicandolo ai dati rimanenti e dimostrato che era estremamente preciso: siamo riusciti a dedurre il tempo interno di una persona entro 1,5 ore. Abbiamo anche dimostrato che il nostro algoritmo funziona su dati raccolti in diversi laboratori in tutto il mondo, suggerendo che potrebbe essere facilmente adottato. Siamo anche stati in grado di dimostrare che il nostro test TimeSignature poteva rilevare il ritmo circadiano intrinseco di una persona con elevata precisione, anche se erano privati ​​del sonno o jet lag.

Armonizzazione della salute con TimeSignature

Rendendo i ritmi circadiani facili da misurare, TimeSignature apre una vasta gamma di possibilità per integrare il tempo nella medicina personalizzata. Sebbene sia stata notata l'importanza dei ritmi circadiani per la salute, abbiamo davvero solo scalfito la superficie quando si tratta di capire come funzionano. Con TimeSignature, i ricercatori ora possono facilmente includere misure altamente accurate del tempo interno nei loro studi, incorporando questa misurazione vitale usando solo due semplici prelievi di sangue. TimeSignature consente agli scienziati di indagare su come l'orologio fisiologico influisce sul rischio di varie malattie, sull'efficacia di nuovi farmaci, sui tempi migliori per studiare o esercitare, e altro ancora.

Certo, c'è ancora molto lavoro da fare. Mentre sappiamo che il disallineamento circadiano è un fattore di rischio per la malattia, non sappiamo ancora quanto il disallineamento faccia male a te. TimeSignature consente ulteriori ricerche per quantificare le relazioni precise tra ritmi circadiani e malattie. Confrontando le segnature dei tempi delle persone con e senza malattia, possiamo indagare su come un orologio interrotto si correla con la malattia e prevedere chi è a rischio.

Lungo la strada, immaginiamo che TimeSignature si farà strada nello studio del vostro medico, dove la vostra salute circadiana potrebbe essere monitorata con la stessa rapidità, facilità e precisione del test del colesterolo. Molti farmaci, ad esempio, hanno tempi ottimali per il dosaggio, ma il momento migliore per prendere la medicina o la chemioterapia potrebbe differire da qualcun altro.

In precedenza, non c'era un modo clinicamente fattibile per misurare questo, ma TimeSignature consente al medico di eseguire un semplice esame del sangue, analizzare l'attività di 41 geni e raccomandare il tempo che ti darebbe i benefici più efficaci. Sappiamo anche che il disallineamento circadiano - quando l'orologio del tuo corpo non è sincronizzato con il tempo esterno - è un fattore di rischio curabile per il declino cognitivo; con TimeSignature, potremmo prevedere chi è a rischio e potenzialmente intervenire per allineare i propri orologi.

Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation di Rosemary Braun. Leggi l'articolo originale qui.